Filho de um engenheiro italiano e uma artista brasileira com raízes portuguesas, Rodrigo Santoro amargou uma reprovação na carreira para somente então brilhar no Brasil e no mundo. O fracasso foi nos testes para a série Sex Appeal (1993), da Globo.
Ainda em 1993, estreou num pequeno papel em Olho no Olho e, em 1994, já estava no elenco de Pátria Minha, como Nando, par romântico da protagonista Cláudia Abreu, no início da trama.
Sequencialmente, em 1995, ganhou papel de destaque em Explode Coração, tendo um relacionamento amoroso com uma mulher mais velha, também tema de seu próximo personagem, em O Amor Está no Ar (1997).
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Em 1998, tem grande atuação na minissérie Hilda Furacão e, no ano seguinte, em Suave Veneno (1999).
Contracenando com Sandy, Santoro viveu o galanteador Carlos Charles, em Estrela Guia (2001). No mesmo ano, atuou no premiadíssimo filme Bicho de Sete Cabeças, faturando vários prêmios de Melhor Ator. Muitos outros sucessos no cinema permearam a ainda nacional carreira de Rodrigo Santoro.
Em 2003, estrelou Mulheres Apaixonadas no papel de Diogo, personagem que, apesar de casado, nutria uma paixão avassaladora pela prima (Camila Pitanga).
Durante as gravações, pediu afastamento para se dedicar à carreira internacional, pois já tinha sido convidado para uma participação (mesmo que simplória) no sucesso As Panteras 2: Detonando.
A partir daí, os convites internacionais foram aumentando e a importância dos personagens também. Trabalhou na serie Lost (2006) e já engatou o famoso vilão de 300, o rei Xerxes I, sendo indicado, nesta categoria, ao prêmio MTV Movie.
Com incessantes trabalhos, Santoro ganhou ainda mais notoriedade na nova versão de Ben-Hur (2016), na qual interpretou Jesus.
Doze anos após sua última novela, Rodrigo Santoro voltou às telinhas brasileiras em Velho Chico (2016), de Benedito Ruy Barbosa.
Santoro namorou as famosas Luana Piovani e Ellen Jabour e, em 2017, casou-se com a atriz e apresentadora Mel Fronckowiak. O casal tem uma filha, Nina, de 3 anos.
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Apesar de morar nos Estados Unidos, o ator e a família estão de volta ao Brasil, mais especificamente em São Paulo, onde Santoro grava seu novo projeto, em parceria com a Netflix. Power, um longa-metragem que traz a temática do tráfico de uma droga sintética, tem o ator como vilão da trama, muito elogiado pelos colegas de elenco e produção.
Além de todo esse sucesso, Rodrigo Santoro é presença fácil em propagandas de grife, programas de entrevistas, clipes e muito mais, o que reforça seu carisma e fama.
